2023年夏天，整个糖尿病圈都在被一则新闻刷屏。
一名年仅25岁、罹患1型糖尿病长达11年的患者接受了我国创新型细胞疗法——化学重编程诱导多能干细胞（CiPSC）分化的胰岛样细胞移植手术。在此之前，她经历过强化胰岛素治疗，甚至移植过胰腺，但血糖仍然宛若“脱缰”，无法得到控制。
而就在接受细胞移植后，她的空腹C肽由术前的<0.02ng/ml上升至0.31ng/ml，10日后，每日胰岛素需要量已降低至移植前的一半。
这在当时给予研究者及患者极大的鼓舞，如今一年过去，神奇还在延续吗？
9月25日，国际顶级期刊《Cell》（影响因子：45.5）为我们带来了后续故事，随访显示：这位患者在之后的日子里恢复了内源自主性、生理性的血糖调控，并在移植75天后完全脱离胰岛素注射治疗，目前疗效已稳定持续1年以上！
▲1型糖尿病患者腹前直肌鞘下化学诱导的多能干细胞衍生胰岛移植
这些数据初步证明化学重编程多能干细胞制备的胰岛细胞疗法安全有效，可实现1型糖尿病的临床功能性治愈！为世界成千上万的糖尿病患者带去了治愈的曙光。
01
75天完全脱离胰岛素
干细胞创造医学“奇迹”
中国是糖尿病大国，患者人数高达1.4亿，其中约有4千万要终生依赖胰岛素。他们的生活几乎被扎针、血糖仪及账单填满。可即使付出了高额的治疗费用，患者的生活却远远谈不上安逸。
重要原因在于：胰岛素很难实现精准控糖，患者依旧面临着超过100种复杂并发症的风险，如失明、下肢截肢和肾衰竭等，并要时刻警惕“低血糖事件”递来的夺命威胁。
可以说，“摆脱胰岛素”是万千糖友的共同期望，也是各国研究者的奋斗方向。
2013年，北大教授邓宏魁在成功建立化学重编程技术，即仅用化学小分子将人成体细胞诱导为多潜能干细胞（人CiPSC）后，便将目光投向了糖尿病领域。
从广义上来说，CiPSC属于iPSC的一种类型，也拥有着不输胚胎干细胞的分化能力。经过多年耕耘，邓宏魁研究组成功使CiPSC高效增殖，并分化为结构和功能与人原代胰岛相似的人CiPSC分化胰岛，有望替代糖尿病患者体内衰竭、死亡的胰岛细胞，从“根源”上治疗糖尿病。
▲基于CiPS细胞治疗1型糖尿病临床研究的示意图
2022年，他们将人CiPSC定向诱导分化为胰岛细胞（hCiPSC-islets），这些细胞随后被注射到糖尿病模型猴腹直肌前鞘下，结果显示：移植后所有糖尿病猴的血糖控制都得到了显著改善，一只糖尿病猴的C肽分泌水平甚至达到了健康水平。
2023年6月，研究团队正式获批国家干细胞临床研究备案，一位病史长达11年的1型糖尿病病人成为了“世界第一人”。她于2012年确诊1型糖尿病，在遇到细胞疗法前可谓一路坎坷。由于一直无法稳定控制血糖，她尝试过强化胰岛素治疗，也接受过胰腺移植手术，但均宣布失败。想接受同种异体胰岛移植，却由于群反应抗体呈强阳性作罢。
在移植前，患者血糖在目标范围内的时间比例只有43.18%，近一年内多次发生严重低血糖事件，这威胁到了她的生命安全。于是，几乎走投无路的患者在2023年6月25日接受了自体人CiPSC分化胰岛移植手术。
▲首位患者一路的坎坷经历
本次研究报告了该患者临床治疗一年后的数据，在证明安全性的基础上，研究者得到了临床有效性的关键数据：
1）移植后患者空腹血糖水平逐步恢复正常，外源胰岛素需要量持续下降，从移植后第75天开始，完全脱离胰岛素注射治疗，截止到论文发表时，患者已稳定脱离胰岛素治疗超过1年；
2）糖化血红蛋白水平在移植后一年降至4.76%；
3）患者血糖达标率从基线值43.18%持续提高，移植5个月后超过98%，并维持在该水平。
▲患者在接受移植后一年内各项数据的变化
以上这些数据初步证明移植CiPSC衍生胰岛样细胞能够实现1型糖尿病的临床功能性治愈！或能替代胰岛素，彻底革新糖尿病的未来治疗。与此同时，化学重编程在临床治疗中的亮眼表现，也让这项技术有望成为制备各种功能细胞的通用底层技术，为细胞治疗在其他疾病的应用开辟了一条新路径。
02
从控糖到改善并发症
干细胞开启糖尿病治疗新时代
干细胞技术的横空出世，撼动了胰岛素、促胰岛素分泌剂等构筑的糖尿病治疗格局，而纵览当前世界糖尿病研究领域，并非只有邓宏魁研究组迎来了“曙光乍现”。
今年6月，老牌生物巨头福泰制药（Vertex）公布了旗下VX-880干细胞疗法的1/2期临床研究数据：在接受VX-880疗法的第180天，10名1型糖尿病患者中有7名不再使用外源性胰岛素，2名患者每日胰岛素使用量减少了约70%。
▲VX-880胰岛细胞疗法的1/2期FORWARD临床研究的新数据在美国糖尿病协会®（ADA）第84届科学会议的研讨会上公布
时间再向前拨一个月，我国科学家成功主导了世界首例诱导多能干细胞（iPSC）来源的自体再生胰岛移植。
与前面清一色的1型糖尿病患者不同，这场研究的受益患者在过去25年间饱受2型糖尿病的折磨，并已爆发终末期糖尿病肾病（尿毒症），胰岛功能几近衰竭，而在接受细胞再生疗法后11周，他开始“奇迹般”地脱离外源胰岛素，截止成果发出时，该患者已经彻底脱离胰岛素33个月。
▲通过个性化内胚层干细胞衍生的胰岛组织治疗胰岛功能受损的2型糖尿病患者
频繁出炉的研究成果，似乎昭示着糖尿病将进入一个新的治疗纪元，而干细胞疗法不但能功能性治愈糖尿病，还有望干预“并发症”。
这里出场的是干细胞家族的另一大热门分类——间充质干细胞（MSCs），它不但拥有家族“通性”——自我更新及多向分化能力，还兼具免疫调节及促进组织修复再生的旁分泌效应。
这样的特性应对糖尿病并发症再合适不过。我们知道，糖尿病最常见的死因是血管并发症——长期处于高糖状态下的血液会损伤患者的血管内皮，造成微血管病变或大血管病变，为心脏衰竭、中风、静脉动脉血栓、心肌病等重大疾病埋下“祸根”。
而据研究证实：MSCs可以通过MAPK/ERK信号介导的旁分泌机制，显著改善高糖诱导的细胞损伤，促进人内皮细胞（HUVECs）的细胞活力、伤口愈合、迁移和血管生成，是糖尿病血管并发症临床治疗的前瞻性策略。
▲hucMSCs对糖尿病诱导的主动脉内皮组织病理学改变的影响
除此以外，间充质干细胞也是治疗糖尿病足的潜力候选，一项研究曾利用脂肪组织的间质血管成分（SVF，包含内皮祖细胞和间充质干细胞）细胞改善糖尿病足，共有63例慢性糖尿病足患者接受治疗，在SVF促血管生成能力的加持下，80%患者的伤口愈合率达100%。
从摆脱胰岛素到改善并发症，可以说，干细胞为糖尿病患者描绘着不同角度的未来画卷，而一旦相关临床研究足够充分，当前治疗手段将被彻底颠覆，而万千患者也会摆脱被“糖尿病”挟持的命运。
写在最后
千年以来，为了彻底攻克糖尿病，人们艰难求索，如今凭借着干细胞为代表的再生医学技术，人们终于能以蓬勃之势，向“治愈”糖尿病进发。也许不会一路坦途，但在各路科学家的努力奋进之下，这条路的终点正闪耀着前所未有的光芒。
