细胞治疗给脊髓损伤带来新希望！《Nature》：这种T细胞为开发中枢神经系统损伤新疗法提供新的研究方向

对于一些临床也束手无措的疾病，细胞治疗正带来新的希望。

脊髓损伤有着极高的致残率，因为脊髓是从脑干延伸至腰部的重要组织，严重的脊髓损伤会破坏神经细胞，进而扰乱大脑与身体其他部位的信号传递，导致残疾。

事实上，初次的直接损伤只是整个损伤过程的一小部分，更多的损害往往源自后续的神经退行性变化。脊髓损伤后会出现一系列反应加剧损伤，临床至今无有效的恢复方法。

为了能够更好地应对损伤后遗症的治疗，圣路易斯华盛顿大学的科学家们开发出了一项可以最大限度减少创伤性脊髓损伤的方法：他们开发了一种基于工程化T细胞的免疫疗法，可通过保护受伤部位的神经元免受免疫细胞的攻击，来减轻创伤性脊髓损伤造成的损害，并在小鼠身上取得了成功，从而提出了一种可能有助于改善脊髓损伤患者康复结局的新方法。

△ 针对中枢神经系统损伤的工程化T细胞疗法

这项新的研究，不仅阐明了损伤响应T细胞的神经保护功能的机制，还为未来中枢神经系统（CNS）损伤的T细胞疗法的研究提供了方向。

从敌人到盟友？

开发新型T细胞疗法

有时候，免疫细胞也分“好”、“坏”。

当人体发生损伤后，会有大量的免疫细胞涌向受损部位，它们可能会伤害周围的神经元，也可能对损伤起到保护作用。

中枢神经系统（CNS）的创伤性损伤也会召集众多外周免疫细胞的聚集，其中就包括T细胞，但科学家们对于这些内源性T细胞在损伤部位的作用和特异性缺乏全面了解，这也阻碍了针对CNS损伤的免疫介导疗法的发展。

在该项研究中，研究者们分析了脊髓损伤小鼠的脊髓T细胞，通过单细胞RNA测序鉴定了这些T细胞的“身份”，他们希望将有害与有益的T细胞分离开来，并扩增有益T细胞来发挥治疗效益。

但结果却并非如此简单。

研究者们发现，当激活的保护性T细胞快速到达损伤部位时，它们可能会在持续激活的情况下错误地攻击身体周围组织，从而引发自身免疫疾病。

为了解决这个难题，提高疗法安全性，研究人员将这些T细胞进行了工程化修改，使其在几天时间后自动关闭。

△ 中枢神经系统损伤后T细胞的克隆性

具体来说，研究团队利用基于mRNA的T细胞受体（TCR）重建策略，以最小化长期激活自反应T细胞可能产生的不良影响，从而生成了工程化瞬时自身免疫T细胞。

经过这番“改造”后，在CNS损伤的小鼠模型实验中很快展现出了显著的神经保护作用，结果显示：接受细胞治疗的小鼠比未接受治疗的小鼠运动能力更好，且在损伤发生后一周内接受细胞治疗，效果最好，更重要的是，接受治疗的小鼠中没有出现破坏性的自身免疫反应。

△ 基于mRNA-TCR的T细胞疗法治疗中枢神经系统损伤

接下来，研究团队还在一周的时间里每天在人类脊髓损伤患者的脑脊液中寻找T细胞。他们发现患者的T细胞显著扩增，证实了从脊髓损伤患者中提取并扩增保护性T细胞以进行免疫治疗的可行性。

通过利用那些侵入损伤部位的保护性T细胞来开发新型免疫疗法，不仅在脊髓损伤性疾病中得到益处，还将在有着类似介导神经元死亡过程的更多神经退行性疾病中得到拓展，如渐冻症（ALS）、阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等。

细胞疗法在脊髓损伤中的未来

该项研究是在免疫细胞领域开发脊髓损伤性疾病治疗的创新方案，而目前临床上应用于此类治疗的干细胞技术相对来说要更成熟。

免疫细胞的作用主要体现在通过减少炎症和保护神经元，间接帮助神经修复；而干细胞则侧重于促进组织再生，从根本上修复受损的脊髓。

干细胞疗法的核心在于其强大的再生能力。间充质干细胞（MSC）、诱导多能干细胞（iPSC）等可以分化为神经细胞，并有潜力修复受损的神经组织。

干细胞不仅能够替代损失的神经元，还可以通过分泌神经营养因子（NTF）和抗炎因子，促进神经元的存活和功能恢复。多项临床前研究已经表明，干细胞移植可以在脊髓损伤的动物模型中促进运动功能的恢复。

目前，干细胞疗法正逐步进入临床试验阶段，未来有望为脊髓损伤提供一种有效的再生修复手段。

△ 干细胞调控免疫系统示意图

免疫反应在脊髓损伤的早期阶段往往加重神经元损伤，但如果能有效调控这一反应，免疫细胞则可以在神经修复中发挥重要作用。

创新的免疫细胞疗法通过减少炎症反应、清除细胞碎片、以及保护神经细胞，帮助减少二次损伤。例如，调节性T细胞（Treg）和巨噬细胞已经被证明能够通过调控免疫反应，促进脊髓损伤的修复。未来，个性化的免疫细胞疗法可能会成为减少脊髓损伤相关炎症、保护神经元并促进功能恢复的关键治疗策略。

未来脊髓损伤治疗的突破很可能在于结合免疫细胞与干细胞疗法的优势，形成一种双管齐下的治疗策略。例如，研究人员可以探索联合使用免疫细胞与干细胞，以同时减轻炎症和促进再生。这种综合的方法有望提高治疗效果，改善患者的功能恢复。

此外，随着技术的不断进步，细胞疗法的个性化和靶向性也将进一步提升。例如，利用基因编辑技术优化T细胞的功能，或通过特定标记识别损伤区域，以实现更精准的治疗。

总之，细胞疗法在脊髓损伤领域的未来充满希望，随着对其机制的深入研究和技术的发展，新的治疗方案将不断涌现，潜在地改变脊髓损伤患者的生活质量。